癌细胞是由正常细胞恶化而来，具有无限增殖、可转化和易转移三大特点。癌症发生的直接原因是细胞生长失控，增殖过度，从细胞凋亡层面看，恶性肿瘤的细胞凋亡机制被抑制，无法按部就班地自我消亡，故不断增殖、堆积。对于正常的细胞，死亡是维持机体稳态的重要一环，细胞凋亡就是一种细胞主动死亡的过程：基因严格调控激活细胞凋亡的通路，通过死亡维持了机体内环境的稳态，但不是所有细胞都会本分地接受死亡的命运。癌细胞就是个特例，它们拥有的大量突变，帮助它们逃避细胞凋亡，成为在体内肆虐的“不死”细胞。在过去的数十年里，许多人类癌症中已经发现了驱动恶性细胞增殖、存活、侵袭和转移的基因。此外，独立研究已经确定了为了生物体的利益而消除细胞的细胞死亡途径。但这些死亡途径在癌细胞中似乎因各种各样的原因而失效。因此，如果通过某种方式重新激活癌细胞的死亡途径，就能彻底清除肿瘤。2023年7月26日，斯坦福大学的研究人员在国际顶刊 Nature 上发表了题为“Rewiring cancer drivers to activate apoptosis”的研究论文。

文章题目：Rewiring cancer drivers to activate apoptosis

发表期刊：Nature

影响因子：64.8

发表时间:2023年7月26日

主要结论：该研究将一种通过抑制各种基因的转录来促进癌症的蛋白质—BCL6—转化为转录激活剂的一部分，由此生成一类新的化合物以杀死癌细胞。这一发现将为设计新型抗癌药物提供了新的策略，为癌症治疗开辟了新的道路

文章概述

在这项研究中，细胞死亡途径与驱动突变的共存表明，癌症驱动因素可以被重新连接以使用化学邻近诱导剂（CIP）激活细胞死亡。学者们描述了一类称为转录/表观遗传CIP（TCIP）的新分子，它们将内源性癌症驱动因素或下游转录因子募集到细胞死亡基因的启动子中，从而激活它们的表达。研究专注于弥漫性大B细胞淋巴瘤，其中转录因子B细胞淋巴瘤6（BCL6）失调。BCL6与细胞死亡基因的启动子结合，并表观遗传地抑制其表达。通过共价连接结合BCL6的小分子与那些与有助于致癌程序的转录激活剂（如BRD4）结合的小分子来生产TCIP。最有效的分子TCIP1将BRD4的结合比基因组BCL50结合位点增加6%，从而在15分钟内在促凋亡靶基因上产生转录延伸，同时将BRD4与增强子的结合仅减少10%，反映了功能获得机制。TCIP1 在 53 小时内以 50-1 nM 的 EC10 杀死弥漫性大 B 细胞淋巴瘤细胞系，包括化疗耐药的 TP72 突变系，并表现出细胞特异性和组织特异性作用，捕获转录固有的组合特异性。TCIP概念在调节再生医学和发育障碍的基因表达方面也有治疗应用。