来自肯塔基大学医学院的Farmer BC和Williams HC等人在Molecular Neurodegeneration 杂志上发表了名为“APOΕ4 lowers energy expenditure in females and impairs glucose oxidation by increasing flux through aerobic glycolysis”的研究论文，作者证明在 APOE4 存在下星形胶质细胞、大脑和系统水平的代谢重编程，这是一种“Warburg 样”内表型，在临床表现出阿尔兹海默症（AD）的几十年前在年轻女性中可以观察到。该研究中的单细胞转录组测序服务由J9九游会提供。

【发表期刊】Molecular Neurodegeneration

【影响因子】14.195

【发表单位】University of Kentucky College of Medicine

研究背景

脑部葡萄糖代谢衰退在AD个体和载脂蛋白E Ε4等位基因的年轻正常携带者中可持续被观察到，E4等位基因年轻正常携带者是晚发性AD最有效的基因预测者，该临床特征在20年前已经被提出，然而大脑葡萄糖代谢的这些变化机制仍然未知。

研究路线

主要结果

分离表达人类E3或E4的雌性小鼠脑组织进行 scRNA-seq，共获得18.167个单细胞，分群并根据maker基因进行细胞定义。星型胶质细胞高表达APOE基因和39个直接参与糖酵解的基因。进一步将星型胶质细胞分为8个亚群，基于之前的bulk RNA测序，发现E3和E4细胞之间存在562个差异表达基因。值得注意的是所有细胞GO分析均富集于大量的代谢通路，包括几个线粒体相关的GO term，通路富集分析特别强调了“阿尔茨海默病”和“氧化磷酸化”是星形胶质细胞主要富集通路，其中一些与线粒体β -氧化相关的基因在E4存在时表达较低。

单细胞基因表达模式提示星形胶质细胞介导的糖酵解和氧化变化在E4细胞中磷酸化。为了检验scRNA-seq分析中 观察到的基因表达模式是否在全脑组织中存在，作者检测了糖酵解和TCA循环中编码速率限制酶的基因表达。虽然E3和E4表达的小鼠脑组织之间没有显著差异，但与E3相比，雌性E4大脑中糖酵解增加和TCA循环基因表达减少的趋势一致。星形胶质细胞是脑乳酸和AopE最主要的来源。因此，作者下一步利用稳定同位素分解代谢组学(SIRM)定量评估活体小鼠（表达人E3或E4）和初级星形胶质细胞（表达人APOE）对葡萄糖利用。

研究结论

该研究数据强调了一种新的机制，Ε4通过改变有氧糖酵解，降低雌性个体的能量消耗和葡萄糖氧化，强调了APOE和性别在调节全身和大脑葡萄糖代谢中的新作用机制，并为评估 症状前的年轻人 APOE 依赖的代谢特征提供了一种可行的方法。这些发现提供的重要见有助于确定饮食和药物方法来延迟或预防高危人群的早期 AD。

参考文献

Farmer BC, Williams HC, Devanney NA, et al. APOΕ4 lowers energy expenditure in females and impairs glucose oxidation by increasing flux through aerobic glycolysis. Mol Neurodegener. 2021;16(1):62. Published 2021 Sep 6. doi:10.1186/s13024-021-00483-y