2022年6月27日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）石莉红研究员、周家喜研究员与解放军总医院第五医学中心刘兵研究员、暨南大学兰雨研究员合作在《Nature Immunology》期刊在线发表了题为“Single-cell transcriptomic analysis identifies an immune-prone population in erythroid precursors during human ontogenesis”的研究论文。该研究通过对人体多个发育阶段位点（卵黄囊、胎肝、早产及正常脐带血和成人骨髓）的有核红细胞进行单细胞转录组测序分析，构建了人类有核红细胞的发育图谱，确定了一个区别于经典红细胞群体的新功能群体——免疫调控红细胞亚群，为免疫红细胞的特性及其作用机制的研究，提供坚实的理论基础。

该文章中的单细胞转录组测序服务由J9九游会提供。

研究背景

红细胞作为机体数量最多的血细胞，其所承载的携氧功能对人体健康和生命维持至关重要，并伴随机体造血发育的全过程。尽管红细胞一直被认为是均质的携氧细胞，近年来越来越多证明表明红细胞在发育和疾病过程中参与免疫反应，具有免疫调控特征。但红细胞免疫调控是所有红细胞都具有还是部分红细胞所特有，即红细胞是否具有异质性，目前尚未确定。此外目前对人类早期胚胎发育红细胞的分子特征、群体组成及功能异质性也知之甚少。

研究路线

主要结果
scRNA-seq鉴定到免疫特征有核红细胞亚群，并发现其特征

为了获得人类发育过程的有核红细胞分子图谱，作者首先对卵黄囊（YK）、胎肝（FL）和足月新生儿脐带血（UCB）不同发育阶段进行了单细胞转录组测序，发现其整体可分为经典有核红细胞亚群和具有免疫调控特征的有核红细胞亚群。随后对经典有核红细胞亚群进入深入分析发现了不同发育阶段有核红细胞在信号通路和转录调控等方面具有异质性，发现YK有核红细胞具有离子转运、高蛋白合成等独特性质。

实验设计及细胞分群结果

hESC分化的红细胞不具备免疫特征

研究人员又将hESC诱导分化的红细胞与正常发育的红细胞进行了平行比较，发现体外产生的红细胞存在蛋白合成不足、代谢紊乱等缺陷，这可能会阻碍体外产生功能性红细胞，因此hESC分化的红细胞只具备部分体内红细胞的特征，而未能表现出免疫特征。

免疫红细胞发挥免疫调节功能

随后研究人员将重点聚焦在上述发现的免疫调控红细胞亚群，SCENIC分析发现该亚群的主要调控因子和基因调控网络，拟时序分析分析发现该亚群具有与经典红细胞不同的分化路径。研究人员筛选到免疫红细胞亚群中特异性高表达的表面标志物CD63，并在人胎肝组织原位检测到CD63表达的有核红细胞。

为了进一步探究该细胞亚群的功能，研究人员从多个位点分选出表达CD63的有核红细胞亚群，并将其与不同的免疫细胞群体共孵育，发现其显著促进了免疫细胞中炎症因子的分泌，证明了该亚群的免疫调控功能。

免疫红细胞亚群的鉴定和功能验证

免疫红细胞与免疫细胞具有密切相互作用

为了进一步阐述免疫红细胞亚群的免疫调节机制，研究人员通过受配体分析发现，与经典有核红细胞相比，免疫红细胞与各种免疫细胞之间存在更广泛、更强的潜在相互作用。此外免疫红细胞还兼容了红细胞与免疫细胞两套转录调控机制，证明了免疫红细胞亚群的免疫调控功能，并为该功能机制的研究提供了分子基础。

研究结论

该研究构建了人类有核红细胞从胚胎到成年的全面细胞图谱，揭示了人类早期胚胎红细胞独特的分子特征；还成功鉴定和验证了免疫红细胞亚群的存在，开拓了有核红细胞的新功能研究领域，免疫红细胞亚群作为免疫调控网络中的新成员，有望为研究机体稳态和疾病状态下的免疫调控网络提供全新视角。
该研究构建了人类有核红细胞从胚胎到成年的全面细胞图谱，揭示了人类早期胚胎红细胞独特的分子特征；还成功鉴定和验证了免疫红细胞亚群的存在，开拓了有核红细胞的新功能研究领域，免疫红细胞亚群作为免疫调控网络中的新成员，有望为研究机体稳态和疾病状态下的免疫调控网络提供全新视角。

参考文献

Xu C, He J, Wang H, et al. Single-cell transcriptomic analysis identifies an immune-prone population in erythroid precursors during human ontogenesis [published online ahead of print, 2022 Jun 27]. Nat Immunol. 2022;10.1038/s41590-022-01245-8. doi:10.1038/s41590-022-01245-8