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案例一 杂合型 RFX6 蛋白截断突变与 MODY 型糖尿病的外显率降低有关
Heterozygous RFX6 protein truncating variants are associated with MODY with reduced penetrance [1]
期 刊：Nature Communications
影响因子：11.878
发表单位：University of Exeter Medical School, UK
发表时间：2017.10
研究背景
心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）是最常见的持续性心律失常。发病率随年龄增长而增加，75岁人群患病率约为10%，全年龄段人群患病率约为1%。发生房颤时，心房会丧失收缩功能，血液在心房内瘀滞从而形成血栓，易造成脑梗塞、心力衰竭、脑卒中等严重后果，但病因仍未完全了解。
在较为年轻（＜66岁）的AF患者中，遗传性因素往往在致病因素中占据了更为主导的地位，因此在早发性 AF 患者中进行了大规模、深度覆盖的全基因组测序。
研究结果
首先对38名表现出强 MODY 表型的欧洲（不包含芬兰人）先证者进行了 TRS 测序（含有29种已知单基因型糖尿病的 Panel）。发现RTX6 基因发生了杂合无义突变，也称为蛋白截断突变（PTV），这种突变会导致肽链合成提前终止。与 ExAC 数据库中的大量样本进行对比，结果表明，在 MODY 的发现队列（38人）中，
RFX6 PTV的杂合突变频率显著较高（5.5% vs 0.045％）。在348个样本组成的 MODY 重复队列中，
RFX6 PTV的杂合突变频率也显著高于gnomAD 数据库中的频率（1.15% vs 0.045％）。这种突变在芬兰人中的频率更高，约为普通欧洲人群的10倍，并且均为 p.His293Leufs 型变异（第293位氨基酸由 His 转变为 Leu）。
之后的研究发现，当
RFX6 发生 PTV 突变时，人群在25岁时的患病率为27％，51岁时的患病率为78％，显著低于HNF1A（25岁为70%，50岁为97%）和 HNF4A（25岁为55%，50岁91％）突变，这暗示了 RFX6 杂合突变可以减少糖尿病的外显率。
研究结论
在该研究中，通过对未知病因的 MODY 病例进行目标区域靶向测序，并将 PTV 的频率与大型数据库进行了比较，从而确定了一种新的杂合 RFX6 PTV 突变与 MODY 发生相关。
参考文献
Patel K A, Kettunen J, Laakso M, et al. Heterozygous RFX6 protein truncating variants are associated with MODY with reduced penetrance[J]. Nature communications, 2017, 8(1): 888.
案例二 早期乳腺癌多区取样研究亚克隆多样性
Subclonal diversification of primary breast cancer revealed bymultiregion sequencing
期刊：Nature Medicine
影响因子：27.363
合作单位：Cancer Genome Project, Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton, UK.
发表时间：2015年6月
研究背景
癌症基因组学研究可以为由潜在生物学异常而导致的特有肿瘤提供具有针对性的治疗策略。肿瘤的异质性和亚克隆突变使得乳腺癌治疗困难重重，目前针对于早期乳腺癌进化模式知之甚少。
方法流程
50个早期乳腺癌患者，呈现3个亚型ER+HER2-、ER+HER2+和ER-pgR-HER2-，共303个样本
1.Illumina HiSeq,PE75/PE100 2.全基因组测序：tumor:40x; normal:31x 目标区域测试：160x
1.与人类参考基因组NCBI build 37进行比对 2.检测somatic mutation 3.高频突变基因筛选 4.克隆进化分析
研究结果
1. 乳腺癌多区取样及亚克隆发展
采用全基因组测序和目标区域测序相结合的测序策略，目标区域测序包含了360个文献报道与乳腺癌相关的基因。8个样本显示出点突变在不同部位上显著的异质性。也有证据显示亚克隆并不会严格的分开，会有部分重叠的情况。
2. 亚克隆的异质性和耐药性
数据显示亚克隆异质水平跟组织学没有相关性。来自于同一块肿瘤组织亚克隆分支时间和异质性水平成很好的相关性。治疗前后，亚克隆分支长度相似，说明化疗药物引导的突变只占极小的部分。
3. 亚克隆SV的多样性
分析全基因组的数据得到亚克隆SV的比例与亚克隆点突变比例相匹配，发生在癌症早期的SV会继续到癌症的晚期，复杂的染色体变异是一个常见特征，在一些样本中复杂事件会发生在肿瘤形成前后，有些会导致癌基因的亚克隆扩增，同时也会改变肿瘤后期的进化及提供表型的多样性。
研究结论
该文发现原发性乳腺癌亚克隆多样性会存在于不同个体之间及不同部位的组织上。没有明显证据证明，大多数乳腺癌相关基因的点突变和重排会发生到乳腺癌的早期或晚期。而在其中13个患者中发现可能成为潜在靶向突变是亚克隆，这些亚克隆与化疗产生抗性和转移可能性相关。该文章揭示了在原发性乳腺癌的临床治疗上亚克隆和肿瘤进化研究的重要性。
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