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全外显子测序揭示VKH病新生突变MPP2-K315N的功能 挖掘及作用机制
A de novo missense mutation in MPP2 confers an increased risk of Vogt–Koyanagi–Harada disease as shown by trio-based whole exome sequencing
期刊：Cellular & Molecular Immunology
影响因子：24.1
合作单位：重庆医科大学附属第一医院
发表时间：2023年10月
研究背景
VKH（Vogt-Koyanagi-Harada disease, VKH disease）又称特发性葡萄膜大脑炎，是一种急性弥漫性葡萄膜炎，是很少见的一种肉芽肿 性炎症性疾病。会伴有浆液性视网膜脱离、视盘水肿、脱发、听力丧失和中枢神经系统异常等病理改变，也是导致中青年失明的主要原 因之一。作为众多细胞因子作用的靶细胞，RPE细胞的异常作用会导致多种疾病的发生。目前VKH疾病普遍认为是由遗传和自身免疫 等因素共同作用所致，然而，其遗传病因目前尚不清楚。
研究结果
1. VKH疾病新发突变的鉴定
2. MPP2-N315 突变加重EAU炎症和BRB分解
3.MPP2-N315 突变引起炎症因子分泌与RPE细胞 屏障功能受损
4.MPP2-N315 突变通过ERK3/IL-17E途通路使炎症加重
5.ANXA2对ERK3和IL-17E通路的影响
研究结论
该研究通过全外显子测序技术在VKH病患者中筛选到关键新发突变 MPP2-K315N (c.G945T, NM_001278372)，并通过一系列实验揭示 出这一突变引起VKH病的机制，并揭示了MPP2-K315N突变能够增加VKH病的易感性，新发突变MPP2-K315N与VKH疾病相关，并 且该突变可能通过调节RPE细胞的功能在该疾病中发挥关键作用，为VKH的发病机制提供了新的见解。
BMP9突变导致特发性肺动脉高压
Germline BMP9 mutation causes idiopathic pulmonary arterial hypertension [1]
期 刊：European Respiratory Journal
影响因子：12.242
合作单位：阜外医院
发表时间：2018.12
研究背景
特发性肺动脉高压（IPAH）是一种罕见的、具有较高遗传性的致死性疾病。之前研究发现的与 PAH 相关的10个基因仅可解释20%左右病例的病因，说明还存在其他的基因诱发 IPAH。基于这一假设，对两阶段病例对照进行 Burden分析，以期找到 IPAH 的其他致病病因。
研究方法及思路
Discovery phase：
251例 IPAH cases （WGS：平均深度37×， WES：平均深度128×）
Replication phase：
80例IPAH cases （WES：平均深度123×）
研究结果
1.使用 WGS+WES 测序策略，在两阶段研究中分别与 Novo-Zhonghua 数据库及GnomAD 数据库的正常人群进行 Burden 分析，筛选出 BMP9 为外显子水平上导致IPAH 发生的新易感基因；
2.在331例 IPAH cases 中，发现22名 cases 携带21种不同的 BMP9 的罕见突变，且这些突变在1000 genomes、Novo-Zhonghua genomes、ExAC等正常人数据库中都未发现。
研究结论
本研究在亚洲使用基于大量 IPAH 患者（331例 case 和10508例 control）的外显子水平的 Burden 分析，鉴定出 BMP9 为 IPAH 的新易感基因。后续对 BMP9 突变进行功能验证发现携带 BMP9 有害突变的患者循环 BMP9 水平显著下降， BMP9 突变导致肺动脉内皮细胞 BMP9 分泌减少，抗凋亡能力受损。这些发现表明，携带 BMP9 突变的IPAH 患者可以接受 BMP9 补充治疗。
参考文献
Wang X J, Lian T Y, Jiang X, et al. Germline BMP9 mutation causes idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. European Respiratory Journal, 2019, 53(3): 1801609.
上尿路上皮癌具有腔内乳头状T细胞耗尽的组织结构和活化的 FGFR3 信号
Upper tract urothelial carcinoma has a luminalpapillary T-cell depleted contexture and activated FGFR3 signaling
期刊：Nature Communications
影响因子：11.878
合作单位：Department of Pathology and Laboratory Medicine, Weill Cornell Medicine
发表时间：2019年7月
研究背景
上尿路上皮癌（upper tract urothcarcinoma, UTUC）占所有尿路上皮癌（UC）的5~10%，与膀胱尿路上皮癌（UCB）相比，UTUC 具有侵袭性的临床行为和独特的临床特征。由于 TCGA 中不包括 UTUC，目前尚不清楚 UTUC 是否包含了相同的分子亚型，并且对 UTUC 免疫微环境的了解也不甚完整，这些知识的空缺阻碍了 UTUC 治疗策略的发展。为了分析 UTUC 和免疫细胞区的中心生物学特征，本文对其进行了详细分析。
方法流程
37例UTUC患者的癌症一癌旁样本对
WES-85x、RNA-Sep
1.体细胞突变检测，突变特征分析（检测出三种突变过程）； 2.为了验证DDR（DNA修复损伤）基因的失调是否能在非散发UTUC患者中诱导高突变而发挥作用，进行了错配修复分析和微卫星分析； 3.通过NMF非负矩阵分解法和主成分分析将UTUC的三种表达模式进行分类； 4.为确定UTUC免疫背景的信号通路，进行了富集通路分析和mRNA测试。
研究结果
1. 研究发现体细胞错配修复基因 MMR 下调不足以产生微卫星不稳定 （MSI），也不是散发性 UTUC 突变的主要驱动因素。总的来说，这些发现表明散发性 UTUC 中 MMR 基因 mRNA 和蛋白水
平的降低并不能转化为 MSI 或更高的突变负荷。
2. 腔乳头状是 UTUC 的一个决定性特征，本文研究结果表明腔乳头大多是 UTUC 在 UC 分化中代表一个独特的子集，与 UCB 乳头状亚型具有相似的特征。
3. 大部分 UTUC 细胞（28/32，87.5%）均为 T 细胞耗尽的类型，研究发现 T 细胞相关基因(CD8A，CCL 2，CCL 3，CCl 4，CXCL 9，CXCL 10)和IFNG信号基因持续下调。
4. 在 UTUCs 中检测到 FGFR 3 mRNA 异常表达，T 细胞耗尽的细胞簇中 FGFR 3 的表达明显增高，而 T 细胞耗尽正是 UTUC 肿瘤的主要类型。表明 FGFR3 与 UTUC 的 T 细胞耗尽表型有很大相关性。
研究结论
本研究为深入了解 UTUC 生物学的关键特征奠定了基础。研究发现大多数UTUCs 是腔内乳头状的，并且具有 T 细胞耗尽的免疫构象。在 UTUC 细胞中FGFR3 的高表达与 T 细胞缺失的免疫微环境相关。靶向和免疫治疗策略对于UTUC 是可行的，但也可能适用于其它具有 FGFR3 激活分子改变的肿瘤类型。
参考文献
Robinson B D, Vlachostergios P J, Bhinder B, et al. Upper tract urothelial carcinoma has a luminalpapillary T-cell depleted contexture and activated FGFR3 signaling [J]. Nature Communications, 2019.
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